氧化三甲胺（Trimetlylamine oxide,TMAO）是一種廣泛存在于自然界水產(chǎn)品體內(nèi)的小分子化合物，亦存在于哺乳動物、植物、真菌中，可參與機(jī)體多種重要的生物學(xué)功能，如滲透調(diào)壓、維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn) 態(tài)等。近年來，隨著腸道菌群研究的深入，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn) TMAO 及相關(guān)代謝物水平與心血管疾病、心肌梗死、卒中、糖尿病、慢性腎病、癌癥等多種疾病密切相關(guān)，因此 TMAO 越來越受到廣泛關(guān)注，相關(guān)研究多有報道。

應(yīng)用領(lǐng)域

疾病標(biāo)志物篩查

 

 

疾病復(fù)發(fā)診斷

 

 

臨床療效評價

 

 

病因與病理機(jī)制探究

 

 

疾病的診斷和分型

 

 

藥物毒理學(xué)評價

 

 

樣本要求

案例分析

氧化三甲胺與腸道菌群的相關(guān)性

Development of a Gut Microbe-targeted Nonlethal Therapeutic to Inhibit Thrombosis Potential

發(fā)表期刊：Nature medicine       影響因子：36.13 發(fā)表日期：2018年9月       發(fā)表單位：美國克里夫蘭勒納研究所

研究背景

氧化三甲胺 (TMAO) 是一種腸道微生物衍生的代謝物，在動物模型中可增強(qiáng)血小板反應(yīng)性和體內(nèi)血栓形成潛力，在人類臨床研究中，TMAO 血漿水平可預(yù)測動脈粥樣硬化血栓事件的發(fā)生風(fēng)險。TMAO 是由腸道微生物依賴的含有三甲胺 (TMA) 部分營養(yǎng)物質(zhì)的新陳代謝形成的，這些營養(yǎng)物質(zhì)在西方飲食中含量豐富。

研究方法

使用一種針對主要微生物 TMA 生成酶對 CutC 和 CutD(CutC/D) 的基于機(jī)制的抑制劑方法，開發(fā)了有效的、時間依賴的和不可逆轉(zhuǎn)的抑制劑，并且不影響共生活性。在動物模型中，單劑量口服 CutC/D 抑制劑可在長達(dá) 3天的時間內(nèi)顯著降低血漿 TMAO 水平，并挽救飲食誘導(dǎo) 的血小板反應(yīng)性增強(qiáng)和血栓形成，而沒有明顯的毒性或增加出血風(fēng)險。這種抑制劑選擇性地在腸道微生物中積累到毫摩爾水平，濃度比治療效果所需的濃度高出 100萬倍以上。

研究結(jié)果

基于機(jī)制的抑制腸道微生物 TMA 和 TMAO 的產(chǎn)生降低了血栓形成的可能性，這是心臟病的關(guān)鍵不良并發(fā)癥。它們還提供了一種可推廣的方法，用于選擇性地非致命性地靶向與宿主疾病有關(guān)的腸道微生物酶，限制抑制物在宿主中的系統(tǒng)性暴露。

DMB 減緩膽堿飲食導(dǎo)致的血小板反應(yīng)性升高和血栓形成速率

小鼠的血小板活性指標(biāo)并無改變，但 TMAO 水平和聚集反應(yīng)急劇增加 DMB能逆轉(zhuǎn)膽堿飲食小鼠TMAO水平和ADP依賴的血小板聚集，但不能逆轉(zhuǎn)TMAO直接注射后TMAO 水平和血小板聚集

DMB 能顯著延長血斑形成時間，但 TMAO 直接注射后 DMB 無效

開發(fā)和設(shè)計二代 CutC/D 抑制劑

針對細(xì)菌產(chǎn)生 TMA 的關(guān)鍵酶 CutC/D，開發(fā)兩種 (IMC 和 FMC) 不影響共生菌的生存能力，卻能使 CutC/D 永久失活的強(qiáng)效抑制劑

CutC/D 抑制劑作用于膽堿飲食小鼠

選擇性在腸道共生菌中積累，可幾乎完全抑制高膽堿飲食造成的 TMA 和 TMAO 生成，減少血小板聚集和血栓形成，且未觀察到明顯的毒副作用

抑制膽堿 TMA 裂解酶活性改變腸道菌群

IMC 和 FMC 能顯著增加膽堿小鼠腸道中阿克曼菌的豐度

結(jié)論

為血栓性并發(fā)癥和心血管疾病風(fēng)險的患者提供了一個新的治療靶點。

參考文獻(xiàn)

Roberts Adam B,Gu Xiaodong,Buffa Jennifer A et al. Development of a gut microbe-targeted nonlethal therapeutic to inhibit thrombosis potential.[J] .Nat. Med., 2018, 24: 1407-1417